自噬是一种广泛存在于细胞体内的分解代谢途径，用以清除受损的细胞器或错误生成的蛋白，并释放代谢产物供细胞循环使用。研究表明自噬促进了肿瘤在化疗及放射疗法中的耐受和生存潜力。因此，靶向自噬联合不同的肿瘤治疗手段可以增强肿瘤治疗的效果。由于自噬在免疫细胞的更新、分化和自稳中发挥着重要的作用，因而靶向自噬不可避免的影响到免疫细胞的功能和生存，最终影响肿瘤免疫治疗的效果。当前的研究主要关注自噬在肿瘤细胞中调控免疫反应的机制，却鲜有揭示自噬在免疫细胞中调控肿瘤免疫的报道。因此，本实验室围绕免疫细胞内自噬如何改变整体肿瘤免疫这一科学问题开展了以下两个方面的研究：

（一）肿瘤代谢产物乳酸通过下调幼稚T细胞自噬诱导T细胞凋亡

该成果发表在《Science Immunology》杂志上，迄今已有71次引用。论文一经发表就受到广泛关注，同时密歇根大学进行了专访并发表了题为“How a poorly explored immune cell may impact cancer immunity and immunotherapy”的报道。该成果表明抑制肿瘤细胞乳酸代谢有助于提高T细胞在患者中的生存几率，因此靶向乳酸代谢可以进一步联合免疫检查点抑制剂增强免疫治疗的效应。后续多篇着眼于肿瘤代谢调控抗肿瘤免疫的权威综述论文详细介绍了此项研究工作，并建议通过靶向肿瘤代谢产物来恢复T细胞在肿瘤微环境中的功能[Cancer.Cell.33,547-562(2018)][Cell.Metab.27,757-785(2018)][Trends.Biochem.Sci.44,153-166(2019)][Nat.Rev.Immunol.19,324-335(2019)][Nat.Rev.Immunol.21,151-161(2021)]。该研究的创新之处在于揭示了肿瘤逃逸的根源不仅仅只局限于肿瘤微环境中效应T细胞的丢失和耗竭，外周幼稚T细胞早已面临肿瘤代谢产物所带来的生存压力，继而损伤了潜在的效应T细胞数量和功能。通过联合靶向肿瘤代谢来改善幼稚T细胞的活力和功能将有助于提高肿瘤免疫的潜在效应，为免疫治疗耐受个体提供新的治疗策略，也为CAR-T治疗中获得更为健康的自体T细胞提供新的方案。

（二）腹腔常驻巨噬细胞促进卵巢癌转移依赖线粒体自噬生存

该成果的科学意义在于针对不同来源的肿瘤相关巨噬细胞，我们需要特异性的进行剔除，这不仅能提高肿瘤治疗靶向的准确性，同时也能避免因系统性剔除巨噬细胞而导致的副作用。在此基础上我们也了解了自噬对于组织常驻巨噬细胞维持抑制性肿瘤微环境的重要性，进而为了解靶向自噬在免疫治疗中的重要作用提供参考。该研究发表在《JCI Insight》杂志，已有49次引用。该成果曾在2019 年度密歇根大学医学院Moses Gunn会议中进行墙报宣传。